Lajme shëndetësore
Qelizat ‘vrasëse natyrore’ mund të ofrojnë një trajtim më të mirë të kancerit sesa CAR-T
Studiuesit po shikojnë shfrytëzimin e të ashtuquajturave qeliza “vrasëse natyrore” për të sulmuar kancerin në një mënyrë që mund të jetë më efektive se imunoterapitë e tjera.
Më shumë se një shekull më parë, William Coley, një onkolog kirurgjik nga New York City, kishte idenë në dukje të çmendur se trupi ka një sistem imunitar që mund të shfrytëzohet për të luftuar kancerin.
Pasi dëshmoi regresin e kancerit në një nga pacientët e tij pasi zhvilloi një infeksion të lëkurës, Coley zhvilloi një trajtim të ri të kancerit në të cilin ai injektoi më shumë se 1000 pacientë me një përzierje bakteresh të vrarë nga nxehtësia.
Ideja ishte të stimulonte atë që ai e quajti “fuqitë rezistente” të trupit.
Rezultatet ishin pozitive. Qasja e tij në të vërtetë u kap.
Ai u përdor nga mjekë të tillë të shquar si Vëllezërit Mayo të Klinikës Mayo me famë dhe kirurgu ortoped Henry W. Meyerding.
Por ardhja e rrezatimit, pastaj kimioterapia dhe fakti që Coley nuk mundi të shpjegonte plotësisht se si funksionoi trajtimi i tij, vrau në mënyrë efektive atë që ishte njohur si Toksinat e Coley-t.
Sot, Coley shihet nga shumë njerëz si “babai i imunoterapisë” dhe institucioni mjekësor në Shtetet e Bashkuara tani përqafon filozofinë e tij.
Imunoterapia tani është lehtësisht ideja “e re” më e përfolur dhe premtuese në universin e trajtimit të kancerit.
Këtë javë, Administrata e Ushqimit dhe Barnave (FDA) miratoi një imunoterapi tjetër: një kombinim të Opdivo (nivolumab) dhe Yervoy (ipilimumab) për njerëzit me një lloj kanceri kolorektal të trajtuar më parë. sipas Bristol-Myers Squibb, prodhuesi i barnave.
Për momentin, trajtimet më të spikatura që përdorin sistemin imunitar të trupit është imunoterapia e qelizave T të receptorit kimerik të antigjenit (CAR-T).
Por tani po flitet për shfrytëzimin e të ashtuquajturave qeliza “vrasëse natyrore” për të shkuar pas kancerit.
Dhe studiuesit thonë se ky proces CAR-NK mund të jetë edhe më premtues se CAR-T.
Ne nje
Qelizat NK, si qelizat T, janë një pjesë integrale e sistemit imunitar të trupit tuaj. Ato punojnë disi ndryshe nga qelizat T, por të dyja janë luftëtarë efektivë të kancerit kur u jepen mjetet për të bërë punën e tyre.
Dr. Dan Kaufman, shkencëtari kryesor në studimin NK dhe drejtor i terapisë qelizore në Shkollën e Mjekësisë UC San Diego, tha për Healthline se qelizat NK mund të ofrojnë “përparësi të rëndësishme” ndaj qelizave T për njerëzit me kancer.
Kjo përfshin aftësinë për të ofruar në mënyrë të sigurtë këto qeliza të projektuara në një mënyrë të përshtatshme.
Kaufman tha se ndryshe nga procesi CAR-T, procesi CAR-NK nuk kërkon që qelizat të përputhen me një pacient specifik.
Një grumbull qelizash NK që rrjedhin nga iPSC, të cilat krijohen në një pjatë nga qelizat e pjekura njerëzore, mund të përdoren potencialisht për të trajtuar mijëra njerëz, tha Kaufman.
Kjo do t’u mundësojë klinikave të ofrojnë trajtime të standardizuara “të gatshme” dhe t’i përdorin ato në kombinim me ilaçe të tjera kundër kancerit.
“Këto janë qeliza burimore që mund të krijojnë të gjitha qelizat dhe indet e trupit,” shpjegoi Kaufman. “Ne kemi përcaktuar metoda për përdorimin efikas të këtyre iPSC-ve si pikënisje për të krijuar qeliza NK.”
Studimet e mëparshme të kryera nga Kaufman dhe të tjerë sugjerojnë që qelizat NK nuk vijnë me toksicitet serioz – dhe studimi i fundit i Kaufman gjeti pak efekte negative në modelet e miut.
Kaufman tani po bashkëpunon me shkencëtarët në Fate Therapeutics me qendër në San Diego për të zhvendosur punën e tij CAR-NK në provat klinike njerëzore.
Fate është një pionier në zhvillimin e produkteve universale të qelizave NK të prodhuara duke përdorur një linjë iPSC të rinovueshme si material fillestar.
Scott Wolchko, presidenti dhe shefi ekzekutiv i Fate Therapeutics, i tha Healthline se kjo qasje ka potencialin të ndryshojë logjistikën e imunoterapisë së kancerit të bazuar në qeliza, siç e njohim aktualisht.
“Ai synon të kapërcejë shumë nga kufizimet që lidhen me terapitë qelizore specifike të pacientit, si produktet aktuale të qelizave T CAR, dhe t’u mundësojë më shumë pacientëve të aksesojnë imunoterapitë revolucionare të kancerit të bazuara në qeliza,” tha ai.
Wolchko tha se qëllimi i kompanisë është të avancojë produktin e saj të parë në provat klinike njerëzore deri në fund të këtij viti.
“Kjo do të përfaqësonte një moment historik shumë domethënës për botën e terapisë qelizore: ardhja e një paradigme të disponueshme që synon të kapërcejë shumë nga kufizimet që lidhen me terapitë qelizore specifike për pacientin,” tha ai.
Studiuesit e CAR-NK theksojnë se iPSC-të nuk janë qeliza staminale embrionale (ESC).
Ato janë krijuar në laborator nga qelizat e pjekura njerëzore – si një qelizë lëkure ose qelizë gjaku nga një person i rritur.
“Ky zbulim shkencor ishte zbulimi se ju mund të riprogramoni një qelizë njerëzore plotësisht të pjekur prapa në jetë në një gjendje pluripotente në një pjatë,” shpjegoi Wolchko. “Ju mund të merrni një qelizë të lëkurës njerëzore, për shembull, dhe ta ktheni atë në një qelizë të ngjashme me embrionin.”
Këto iPSC tani mund të shërbejnë si një “burim i pakufizuar i çdo lloj qelize njerëzore të nevojshme për qëllime terapeutike”, shpjegoi Wolchko.
Qendra e Kancerit MD Anderson e Universitetit të Teksasit në Hjuston po studion gjithashtu qelizat NK për terapi të drejtuar nga CAR.
Por qasja e saj ndryshon nga ajo e UC San Diego.
Qelizat e MD Anderson nuk janë iPSC. Në vend të kësaj, ato janë mbledhur nga mostrat e gjakut të kordonit kërthizor të mbajtur në Bankën e Gjakut të Kordonit të spitalit.
Qasja MD Anderson përfshin marrjen e gjakut të kordonit të dhuruar, ndarjen e qelizave NK dhe futjen e një CAR në to që synon CD19, një antigjen i shprehur në disa lloje kanceri të gjakut.
Ne nje Njoftimi për shtyp, studiuesit MD Anderson shpjeguan se ata kanë shpikur gjithashtu një mënyrë për të futur një të ashtuquajtur “gjen vetëvrasës” në procesin që mbyll qelizën nëse fillojnë proceset toksike.
“Qelizat NK alogjenike jo të inxhinieruara kanë toksicitet minimal, nëse ka ndonjë toksicitet, por sapo të inxhinieroni qelizat NK për të shprehur një CAR dhe të keni receptorë citokine, ato mund të përfundojnë të jenë toksike, prandaj ne kemi nevojë për gjenin e vetëvrasjes,” tha Dr. Katy Rezvani. , profesor në departamentin e MD Anderson për transplantimin e qelizave staminale dhe terapinë qelizore.
Një provë klinike e fazës I/II e parë në njeriun e këtyre qelizave NK të pajisura me CAR të rrjedhur nga gjaku i kordonit u hap në MD Anderson vitin e kaluar për njerëzit me leuçemi limfocitare kronike të recidivuar ose rezistente (CLL), leuçemi limfocitare akute (ALL). ose limfoma jo-Hodgkin.
“Këta pacientë përndryshe nuk kanë shumë mundësi për çrrënjosjen e sëmundjes që ka rikthyer ose nuk po i përgjigjet terapisë,” tha Rezvani në një deklaratë për shtyp.
Të dyja qasjet janë të reja dhe potencialisht transformuese.
Kaufman tha se ndryshimi kryesor midis teknologjive NK në MD Anderson dhe punës me qelizat NK në UC San Diego është se qelizat NK në UC San Diego rrjedhin nga qelizat burimore pluripotente të induktuara nga njeriu – iPSCs.
Kaufman tha se kjo ofron “disa përparësi” në krahasim me qelizat NK që grupi MD Anderson prodhon nga gjaku i kordonit.
“Ne mund të prodhojmë qindra ose mijëra doza të qelizave NK nga e njëjta popullatë fillestare iPSC,” tha ai.
“Ndërsa grupi MD Anderson ka deklaruar se mund të rrisë procesin e tyre, ndoshta nuk janë më shumë se 10 doza të qelizave NK për njësi të gjakut të kordonit, kështu që është shumë më i kufizuar,” tha Kaufman.
Kaufman vuri në dukje se fillimi nga iPSC-të i lejon ekipit të tij të përcaktojë me kujdes modifikimet gjenetike të bëra në qeliza, siç është e nevojshme për shprehjen CAR.
“Kjo shton një shtresë sigurie, pasi ne e dimë se gjenet nuk futin një zonë që mund të shkaktojë një problem me rritjen ose funksionin e qelizave NK,” tha ai. “Në të kundërt, çdo njësi e gjakut të kordonit është projektuar veçmas dhe metodat e tyre nuk karakterizojnë në të vërtetë se si modifikohen qelizat.”
Kaufman tha se ekipi i tij mund të përdorë gjithashtu iPSC-të si një platformë për shtimin e gjeneve shtesë si receptorët e citokinës dhe çelësat e vetëvrasjes, siç po bën grupi MD Anderson.
“Përsëri, të gjitha qelizat modifikohen në të njëjtën mënyrë dhe mund të testohen gjerësisht për të garantuar sigurinë. Meqenëse nuk kemi parë ndonjë shqetësim në testimin paraklinik me rritje të pakontrolluar, nuk mendojmë se do të kemi nevojë për një çelës sigurie për këto qeliza, “tha ai.
Kaufman tha se ekipi i tij ka projektuar dhe përdorur konstruksione të reja CAR që janë optimizuar për funksionin e qelizave NK.
“Kjo është në kontrast me grupin MD Anderson që përdor CAR të krijuara për qelizat T në qelizat e tyre NK. Ndërsa ato funksionojnë në rregull, ne kemi gjetur se makinat tona specifike për NK funksionojnë më mirë kur testohen te minjtë, “tha ai.
Imunoterapia që mbetet në djegësin e përparmë është CAR-T.
Në këtë proces, Qelizat T – një lloj qelize e bardhë të gjakut që janë pjesë e sistemit imunitar të trupit – nxirren nga gjaku i një personi dhe modifikohen gjenetikisht me një receptor antigjeni kimerik (CAR) për t’u lidhur me një proteinë të caktuar që gjendet në qelizat e kancerit të personit.
Më pas ato rriten në numër të madh në laborator dhe futen përsëri te pacienti.
Numri i faljeve afatgjata te njerëzit me limfomë dhe leuçemi, të cilët kanë provuar CAR-T në prova, dhe tani në klinikë pasi kanë shteruar të gjitha opsionet e tjera, është i paprecedentë.
Kompanitë e barnave si Gilead/Kite dhe Novartis kanë tashmë trajtime CAR-T në klinikë, dhe disa kompani të tjera, duke përfshirë Juno, kanë terapi CAR-T në linjë që pritet të arrijnë së shpejti në klinikë.
Sado i fuqishëm dhe premtues të jetë CAR-T si një vrasës i kancerit, ai nuk funksionon për ata që nuk kanë qeliza T të mjaftueshme ose nuk kanë kohë të heqin dorë nga trajtimi derisa të krijohen qelizat CAR-T.
Dhe nganjëherë, CAR-T shoqërohet nga një nivel shqetësues i toksicitetit, duke përfshirë diçka të quajtur sindroma e çlirimit të citokinës (CRS).
Sipas
Citokinat janë substanca imune që kanë shumë veprime të ndryshme në trup. Simptomat e CRS përfshijnë ethe, nauze, dhimbje koke, skuqje të lëkurës, rrahje të shpejta të zemrës, presion të ulët të gjakut dhe vështirësi në frymëmarrje.
Shumica e njerëzve kanë një reagim të lehtë, por CRS mund të jetë i rëndë dhe madje kërcënues për jetën. Madje ka pasur edhe vdekje – megjithëse është gjithnjë e më e rrallë.
Por kompanitë po punojnë për të zbutur këto efekte anësore. Në Juno Therapeutics, për shembull, trajtimi i saj kryesor CAR-T, JCAR017, për limfomën difuze të qelizave të mëdha B, ka një profil mbresëlënës sigurie.
Në dhjetor, zyrtarët e Juno i shpallur në konventën e Shoqatës Amerikane të Hematologjisë se vetëm 1 nga 67 pacientët në provën e tij JCAR017 përjetuan CRS të rënda.
Kjo është dukshëm më e mirë se trajtimi CAR-T i Novartis, Kymriah, ose trajtimi CAR-T i Gilead, Yescarta, i cili thuhet se prodhoi CRS të rëndë në 23 përqind dhe 13 për qind të pacientëve, përkatësisht.
Për më tepër, 60 përqind e pacientëve JCAR017 raportohet se nuk kishin fare simptoma CRS, krahasuar me 42 përqind dhe 6 përqind për Kymriah dhe Yescarta, respektivisht.
Nëse format e rënda të CRS mund të ulen në nivele mjaft të ulëta për t’u konsideruar “të sigurta” nga FDA, terapitë CAR-T mund t’u ofrohen njerëzve në një mjedis ambulator dhe jo në spital.
Shkencëtarët gjithashtu kanë identifikuar kohët e fundit origjinën e CRS dhe po punojnë për të gjetur mënyra për të hequr qafe plotësisht këtë sindromë.
Ne nje
Studimi tregoi se terapia e synuar kundër IL-1 mund të heqë CRS te pacientët.
